Traduzione dell'articolo Where is the evidence that animal research benefits humans? pubblicato nella rivista scientifica British Medical Journal, nel numero 328 del 28-2-2004 (pp. 514-517).
Autori:
Pandora Pound, Shah Ebrahim, Peter Sandercock, Michael B Bracken, Ian
Roberts per il gruppo RATS (Reviewing Animal Trials Systematically -
Verifica sistematica degli esperimenti sugli animali)
Department of Social Medicine, University of Bristol, Bristol BS8 2PR
Pandora Pound research fellow
Shah Ebrahim professor
Department of Clinical Neurosciences, University of Edinburgh,Western General Hospital, Edinburgh EH4 2XU
Peter Sandercock professor
Center for Perinatal, Pediatric, and Environmental Epidemiology, Yale University School of Medicine, New Haven, CT 06520 USA
Michael B Bracken professor
London School of Hygiene and Tropical Medicine, London WC1B 3DP
Ian Roberts professor
Indirizzo per la corrispondenza: Ian.Roberts@lshtm. ac.uk
I particolari della strategia di consultazione delle banche dati e i riferimenti bibliografici w1-w18 sono su www.bmj.com
Sommario
E' necessario sottoporre con urgenza a
una valutazione rigorosa il valore degli esperimenti su animali per
possibili cure per l'uomo.
Le verifiche sistematiche possono fornire informazioni importanti sulla validità della ricerca animale.
Le poche rassegne esistenti hanno evidenziato carenze quali la conduzione simultanea di prove su animali e sull'uomo.
La qualità metodologica di parecchi studi su animali era molto bassa.
Le verifiche sistematiche dovrebbero
diventare la norma, allo scopo di assicurare che venga fatto l'uso
migliore dei dati su animali già esistenti e per migliorare le stime
degli effetti desumibili dagli esperimenti su animali.
Gran
parte delle ricerche condotte su animali per cure che dovrebbero essere
applicate agli uomini, sono sprecate perché condotte in maniera
inadeguata e perché non vengono valutate attraverso verifiche
sistematiche.
I medici clinici e l'opinione
pubblica partono in genere dal presupposto che gli esperimenti su
animali abbiano dato un contributo alla cura delle malattie umane, ma
poche sono le prove disponibili che supportino questo punto di vista.
Sono disponibili ben pochi metodi per valutare l'applicabilità o
l'importanza clinica della ricerca di base condotta su animali, per cui
il suo apporto alla cura dei malati (al di là dell'aspetto scientifico)
rimane incerto.[1] Vengono spesso usate come giustificazione prove
aneddotiche o affermazioni non suffragate da prove - ad esempio viene
detto che la necessità di effettuare esperimenti su animali è
"autoevidente" [2] o che "la sperimentazione animale è un importante
metodo di ricerca che si è dimostrato valido nel tempo". [3]
Affermazioni del genere non rappresentano prove adeguate a dimostrare la
validità di un ambito di ricerca così controverso. Siamo convinti che
sia necessaria una verifica sistematica delle ricerche esistenti e di
quelle future.
La valutazione della sperimentazione animale
Malgrado la
mancanza di prove sistematiche della sua efficacia, la ricerca di base
sugli animali nel Regno Unito riceve molti più fondi di quella clinica
[1, 4, 5]. Questo, e il fatto che l'opinione pubblica accetta che si
sperimenti sugli animali soltanto perché è convinta che gli esseri umani
ne traggano beneficio[6], rendono necessaria e urgente una valutazione
attendibile della rilevanza degli esperimenti sugli animali per la
medicina umana.
Le ricerche
sugli animali possono essere valutate facendo uso di diversi metodi, tra
cui l'analisi storica [7], la critica ai modelli animali [8], la
ricerca sullo sviluppo delle cure [5] i sondaggi condotti sui medici [9]
e l'analisi delle citazioni [10]. Tuttavia il metodo migliore di
raccogliere prove sulla validità della sperimentazione animale consiste
nel condurre verifiche sistematici delle ricerche su animali e, quando
possibile, paragonarne i risultati con i risultati delle prove
corrispondenti su pazienti umani. Quali sono dunque i risultati degli
studi condotti in questo modo?
Valutazioni sistematiche della sperimentazione animale
Abbiamo
condotto una ricerca sulla banca dati Medline per identificare le
verifche sistematiche degli esperimenti su animali (si veda bmj.com per i
dettagli della strategia di consultazione). La ricerca ha identificato
277 pubblicazioni candidate, di cui 22 erano resoconti di verifiche
sistematici. Siamo anche a conoscenza di uno studio pubblicato di
recente e di due studi non pubblicati, con i quali il totale sale a 25.
Altri tre studi sono in corso (M. Macleod, comunicazione personale).
Sette dei 25
articoli erano verifiche sistematiche di esperimenti su animali che
erano stati condotti per scoprire come le ricerche su animali avessero
influenzato la ricerca clinica. Due erano basati sullo stesso gruppo di
studi, il che faceva scendere il totale in questa categoria a sei. Altri
dieci articoli erano verifiche sistematiche di esperimenti su animali
condotte per valutare se i dati ottenuti dagli animali fossero tali da
giustificare il passaggio alla sperimentazione clinica oppure condotte
per stabilire una base di dati. Otto riguardavano studi condotti in un
particolare campo sia sugli umani che sugli animali, anche in questo
caso prima dell'esecuzione di prove cliniche. Ci concentriamo sui sei
studi della prima categoria in quanto sono quelli che gettano più luce
sul contributo della sperimentazione animale alla medicina umana.
Calcio-antagonisti nell'ictus
La prima verifica sistematica della
sperimentazione animale, condotta da Horn e altri [11], fu intrapresa
dopo che la loro verifica sistematica della prove cliniche di efficacia
della nimopidina per l'ictus acuto non trovò prove di un effetto
clinicamente rilevante [12]. La loro rassegna degli esperimenti animali
sulla nimodipina non riscontrò prove convincenti di effetti positivi che
potessero sostenere la decisione di intraprendere una sperimentazione
clinica su umani. Horn ed altri trovarono anche che la qualità
metodologica degli studi su animali compresi nella rassegna era bassa, e
fecero riferimento in particolare al fatto che spesso gli animali non
erano randomizzati, non c'erano valutazioni in cieco, e gli sviluppi
successivi alla fase acuta non erano misurati. Inoltre gli esperimenti
animali sulla nimodipina furono condotti in parallelo a quelli sui
pazienti umani, e non successivamente, come sarebbe invece stato logico
se lo scopo degli esperimenti sugli animali fosse stato quello di
raccogliere informazioni preventive per la successiva sperimentazione
clinica.
Terapia laser a basso livello per la guarigione delle ferite
Dopo che venne dimostrata
l'inefficacia della terapia laser a basso livello per migliorare la
rimarginazione delle ferite, Lucas ed altri hanno condotto una ricerca
per scoprire in base a quali dati fosse stato deciso di condurre la
sperimentazione clinica [13]. Gli autori hanno riscontrato che gli studi
su animali non avevano fornito prove univoche a favore della decisione
di intraprendere studi clinici, che la qualità metodologica degli
esperimenti su animali era bassa, e che gli esperimenti sui pazienti
umani e quelli su animali erano stati condotti non gli uni dopo gli
altri, ma simultaneamente. Il loro commento sulla pertinenza dei modelli
animali per le situazioni cliniche reali includeva il fatto che i
modelli animali non mostravano complicanze piuttosto comuni nella
rimarginazione delle ferite nei pazienti umani come l'ischemia, le
infezioni e i residui necrotici.
Rianimazione con somministrazione di liquidi in caso di emorragia
Roberts ed
altri [14] e Mapstone ed altri [15] hanno valutato le prove derivanti da
esperimenti su animali a sostegno della rianimazione con fluidi per i
pazienti colpiti da emorragia acuta. La loro precedente verifica
sistematica dei test cliniche nella rianimazione con liquidi, non aveva
trovato alcuna prova del fatto che questa tecnica desse buoni risultati e
anzi aveva evidenziato la possibilità che risultasse dannosa [16]. La
rassegna degli esperimenti condotti su animali riscontrò che la
rianimazione con fluidi riduceva il rischio di morte nei modelli animali
di grave emorragia ma lo aumentava in quelli con emorragia meno grave.
Gli autori concludevano che l'eccesso di rianimazione con liquidi può
essere dannoso in alcune situazioni.
La rassegna
evidenziava di nuovo la bassa qualità metodologica dei singoli
esperimenti su animali. Inoltre, dal momento che gli esperimenti erano
condotti su un numero ridotto di animali, le stime di efficacia
derivanti da questi studi erano imprecise. Gli autori sostenevano che
valutazioni sistematiche e la metanalisi di precedenti esperimenti
condotti su animali avrebbero potuto assicurare che nuovi esperimenti su
animali non si prefiggessero lo scopo di rispondere a domande che
avevano già ricevuto risposta e aumentare la precisione delle stime di
efficacia delle cure, riducendo così il numero di animali da utilizzare
in esperimenti successivi.
Trombolisi per l'infarto
Uno studio non pubblicato di Ciccone e
Candelise verificava sistematicamente gli esperimenti randomizzati
controllati su modelli animali dell'infarto, i quali confrontavano
l'effetto di farmaci trombolitici con quelli di un placebo o con la
situazione su gruppi di controllo non trattati [17]. Lo studio era stato
intrapreso perché le prove cliniche dell'uso di farmaci trombolitici
per l'infarto acuto avevano evidenziato un rischio di emorragia
intracranica notevolmente maggiore rispetto a quanto era stato previsto
dai singoli studi su animali. Quando i dati su animali furono raccolti e
confrontati, venne evidenziata una differenza significativa
nell'incidenza di emorragie intracraniche tra gli animali del gruppo di
controllo e quelli trattati.
Lo stress e le cardiopatie coronariche
Petticrew e Davey Smith hanno
esaminato studi randomizzati e di osservazione sugli effetti delle
gerarchie e dello stress sulle cardiopatie coronariche nei primati [18].
Non hanno trovato prove convincenti di un nesso tra lo status sociale o
lo stress indotto sperimentalmente e le cardiopatie coronariche. Tra i
primati maschi, ad essere associata alle cardiopatie era la posizione
sociale dominante piuttosto che quella subordinata, il che contraddice
un vasto corpus di studi epidemiologici sullo stress e le cardiopatie
coronariche basati sull'osservazione [19]. Gli autori hanno notato che
gli epidemiologi sociali avevano citato soltanto gli studi che
confermavano le loro opinioni precedenti su questa correlazione positiva
ed avevano ignorato quelli che presentavano risultati negativi. Nel
campo dell'epidemiologia psicosociale la pratica della citazione era
altamente selettiva, e produceva l'impressione fuorviante che gli studi
sui primati confermassero l'opinione che gli effetti sulla salute
dell'ineguaglianza sociale si manifestassero attraverso meccanismi
psicosociali. Gli autori hanno concluso che i dati derivanti dai primati
non sostengono queste tesi, di notevolissima rilevanza per la salute
pubblica.
Antagonisti dell'endotelina nello scompenso cardiaco
Lee e colleghi [20] hanno condotto un
censimento sistematico e una metanalisi delle prove controllate degli
antagonisti dell'endotelina nei modelli animali di scompenso cardiaco
dopo che le prove cliniche su pazienti umani avevano riscontrato una
totale assenza di effetti positivi. Hanno riscontrato che gli
esperimenti su animali erano condotti su piccoli campioni e mal
progettati, e facevano un uso incoerente della randomizzazione e della
tecnica in cieco. Messe insieme, le analisi dei dati su animali non
fornivano prove di un beneficio complessivo e mostravano una tendenza
all'aumento della mortalità in caso di somministrazione precoce. Gli
autori caldeggiavano un uso maggiore delle verifiche sistematiche nella
valutazione preclinica dei medicinali.
Implicazioni
Le prove cliniche della nimodipina e
della terapia laser di basso livello sono state condotte
contemporaneamente agli studi su animali, mentre quelle sulla
rianimazione con fluidi, sulla terapia trombolitica e sugli antagonisti
dell'endotelina sono state intraprese malgrado fossero disponibili prove
di effetti dannosi sugli animali. Ciò indica che i dati derivanti dagli
animali sono stati considerati non pertinenti, il che fa sorgere dubbi
sul motivo che aveva spinto a intraprenderli e mina alla base il
principio che gli esperimenti sugli animali siano necessari allo
sviluppo della medicina umana.
Inoltre, parecchi degli esperimenti
su animali erano progettati male. Gli esperimenti su animali sono in
grado di far decidere quali cure sia il caso di far procedere alla fase
di sperimentazione clinica solo se i loro risultati sono validi e
precisi e se vengono condotti prima dell'inizio delle prove cliniche.
Risultati distorti o imprecisi di esperimenti su animali possono avere
come risultato la sperimentazione clinica di sostanze biologicamente
inerti o persino dannose, che espongono i pazienti a rischi superflui
oltre che costituire uno spreco di fondi per la ricerca. Inoltre, se gli
esperimenti su animali non danno informazioni utili alla ricerca medica
per gli umani, o se la qualità degli esperimenti è così bassa da
rendere i loro risultati non decisivi, tali esperimenti saranno stati
vani. Una valutazione della validità degli esperimenti animali si rivela
dunque essenziale sia per la salvaguardia della salute umana che per
gli animali stessi.
Benché la randomizzazione e le
procedure in cieco siano metodologie standard nella ricerca clinica, non
esistono standard corrispondenti nella sperimentazione animale [21].
Bebarta ed altri hanno concluso che gli studi su animali che non
riportavano di aver usato la randomizzazione e il cieco avevano una
maggiore probabilità di riportare effetti curativi rispetto a quelli che
usavano questi metodi [22]. Il box riassume altri potenziali problemi
metodologici.
Anche se gli esperimenti animali
forniscono risultati validi e stime sufficientemente precise degli
effetti terapeutici da permettere di escludere l'effetto del caso, la
misura in cui tali risultati possono ragionevolmente essere estesi agli
umani rimane una questione aperta. Forse è stato a causa di questa
incertezza che i dati derivanti dagli animali furono trascurati nei casi
discussi sopra.
Conclusione
La
valutazione formale del contributo degli esperimenti sugli animali alla
pratica clinica rappresenta una necessità urgente. Le verifiche
sistematiche e le metanalisi degli esperimenti su animali condotti
sinora rappresenterebbero un importante passo in avanti in questo
processo. Le verifche sistematiche (soprattutto le metanalisi cumulative
di esperimenti in corso [23]) potrebbero determinare in maniera più
efficiente i casi in cui gli studi su animali hanno permesso di
raggiungere una conclusione valida. Il Consiglio della ricerca medica
del Regno Unito obbliga i ricercatori che stanno progettando una prova
clinica a far riferimento alle verifiche sistematiche di lavori
precedenti sul tema [24]. Un simile obbligo a far riferimento, o se
necessario a condurre, recensioni sistematiche di esperimenti attinenti
condotti su animali prima delle prove cliniche renderebbe difficile
trascurare o citare selettivamente le prove derivanti da tali studi, o
condurre simultaneamente prove sugli animali e sugli uomini.
Le
verifiche sistematiche sostengono il principio della riduzione, in
quanto possono evitare di intraprendere esperimenti su animali aventi lo
scopo di rispondere a domande di cui è già nota la risposta. Questo
principio, esposto nelle "tre R" (riduzione e rimpiazzo degli animali e
raffinamento delle procedute) viene considerato un fondamento della
ricerca su animali [25]. Le verifiche sistematiche sarebbero anche utili
in medicina veterinaria per valutare l'efficacia delle cure per gli
animali malati.
Le verifiche
sistematiche dei test su animali aumenterebbero la precisione degli
effetti stimati delle cure sugli umani usate nel calcolo dell'estensione
delle prove cliniche su esseri umani, riducendo così il rischio di
falsi negativi. Esse sono inoltre in grado di far luce sul processo di
trasposizione (o della sua impossibilità) dei risultati ottenuti dalla
ricerca su animali nella ricerca clinica, oltre ad offrire l'opportunità
di valutare l'appropriatezza dei modelli animali usati. Infine, è
necessario confrontare i risultati delle ricerche su animali con quelli
ottenuti su esseri umani per vedere fino a che punto gli uni possano
predire gli altri.
Negli anni Settanta Comroe e Dripps
condussero uno studio ambizioso allo scopo di determinare in che misura i
più importanti progressi della medicina fossero stati determinati
rispettivamente dalla ricerca di base e dalla ricerca clinica; la loro
conclusione fu che il 62% degli articoli che avevano portato a progressi
decisivi erano il risultato della ricerca di base. Nel 1980 Smith mise
in evidenza parecchi difetti metodologici dello studio di Comroe e
Dripps [26]; la sua conclusione fu che lo studio non era scientifico ma
che la lezione principale che se ne poteva trarre è che la ricerca
stessa deve essere oggetto di indagini scientifiche in modo da poter
assegnare i fondi in maniera intelligente piuttosto che sulla base di
prove aneddotiche. Più di recente Grant ed altri hanno osservato come
gli investimenti del Consiglio delle Ricerche britannico nella ricerca
di base siano pasati di recente dal 42% del totale della ricerca e
sviluppo per fini civili, nel 1991, al 61% nel 1998-99 [5]. Per quanto
gli autori riconoscono che sarebbe difficile attribuire questo aumento
al lavoro di Conroe e Dripps, essi osservano tuttavia che il loro studio
viene spesso citato a sostegno dell'aumento dei finanziamenti alla
ricerca biomedica di base. Grant ed altri hanno provato a replicare lo
studio di Conroe e Dripps e hanno trovato che "non era riproducibile,
affidabile o valido, e che pertanto costituisce una base documentaria
insufficiente per giustificare un aumento degli investimenti nella
ricerca biomedica di base [5].
La Cochrane and Campbell
Collaborations per la verifica sistematica delle prove documentarie in
medicina e nelle scienze sociali, offre dei modelli secondo cui sarebbe
possibile organizzare ed esaminare sistematicamente la letturatura sugli
esperimenti con animali [27, 28]. Nelle verifiche sistematiche sono
presenti diverse fonti di possibile distorsione - ad esempio è probabile
che le prove su animali condotte dalle industrie farmaceutiche non
siano di dominio pubblico per ragioni commerciali - ma ragioni di spazio
ci impediscono di prenderle in considerazione qui. Idealmente, non si
dovrebbero effettuare nuovi esperimenti su animali fino a quando non
venga fatto l'uso migliore di quelli esistenti e fino a quando non sia
stata valutata la loro validità e la loro generalizzabilità al campo
della pratica clinica.
Ringraziamo la
Society for Accountability of Animal Studies in Biomedical Research and
Education (www.s-a-b-r-e.org) per l'aiuto fornitoci nell'ottenere alcune
pubblicazioni e Margaret Burke per averci aiutato a definire una
strategia di ricerca. Siamo anche grati per il loro sostegno ai membri
di RATS, soprattutto a Malcolm Macleod, che ha letto e commentato una
versione precedente di questo manoscritto.
Gli autori sono un sociologo e
quattro epidemiologi, tre dei quali conducono verifiche sistematici per
la Cochrane Collaboration. Le idee di questo articolo si sono sviluppate
attraverso il nostro lavoro nei campi dei censimenti sistematici, della
sperimentazione clinica, della verifica degli esperimenti animali
precedenti alle prove cliniche e dell'esame delle ragioni per cui il
problema della cura dell'infarto e dei traumi cerebrali non è stato
risolto.
Interessi in competizione: PS ha
ricevuto un piccolo sostegno per la ricerca da industrie farmaceutiche e
compensi e rimborsi delle spese di viaggio per lezioni che è stato
invitato a tenere nel corso di convegni nazionali e internazionali
finanziati da diverse ditte, tra cui Sanofi-BMS, Boehringer Ingelheim,
GlaxoWellcome/GSK, e Servier; ha ricevuto compensi come consulente dalla
Bayer e dalla Sanofi-BMS per singole consulenze. PP e SE hanno
presentato una richiesta di finanziamento (che non è stata accettata) al
Wellcome Trust per un'analisi storica della sperimentazione animale, e
PS e IR hanno presentato una richiesta di finanziamento (che non è stata
accettata) al MRC per fondi di ricerca finalizzati alla conduzione di
verifiche sistematiche degli esperimenti condotti su animali, e hanno
intenzione di presentarne ancora.
Problemi metodologici della sperimentazione animale
1. Uso di diverse specie e ceppi di
animali, caratterizzati da variazioni nei percorsi metabolici e nei
metaboliti dei farmaci, il che causa variazioni nell'efficacia e nella
tossicità.
2. Uso di diversi modelli per
l'induzione delle patologie o dei traumi, caratterizzati da diversi
gradi di somiglianza alle condizioni corrispondenti nell'uomo.
3. Variazioni nella posologia dei farmaci, di cui non si conosce la rilevanza ai fini di una trasposizione all'uomo.
4. Variabilità nei metodi di
selezione degli animali impiegati nello studio, nei metodi di
randomizzazione, nella scelta della terapia di confronto (nessuna,
placebo, uso dei soli eccipienti), e nel riportare il numero di
individui perduti al follow-up.
5. Campioni piccoli e non
adeguatamente rappresentativi, analisi statistica semplicistica che non
tiene conto di possibili fattori di confusione e mancato adeguamento ai
principi dell'intenzione di curare.
6. E' possibile che alcune sfumature
della tecnica di laboratorio che possono esercitare un influsso sui
risultati non vengano né riconosciute né riportate - un esempio sono i
metodi per fare sì che l'esperimento sia in cieco.
7. Scelta
di diverse misure dell'esito, che possono essere surrogati o precursori
di malattie e la cui rilevanza ai fini di una trasposizione all'uomo è
incerta.
8. Variazioni
nel periodo di tempo scelto per determinare l'esito della patologia,
periodo che può o meno corrispondere a quello in cui essa può essere
latente negli esseri umani.
Reference
[1] Schechter AN, Retting RA. Funding priorities for medical research. JAMA 2002;288:832.
[2] Page K. Cambridge primate centre comes under scrutiny. Lancet Neurol 2003;2:136.
[3]
House of Lords. Report of select committee on animals in scientific
procedures,16 July 2002. London: Stationery Office, 2002:22(para 4.8).
[4] Stewart PM. Improving clinical research. BMJ 2003;327:999-1000.
[5]
Grant J, Green L, Mason B. From bedside to bench: Comroe and Dripps
revisited. London: Brunel University, 2003. (HERG (Health Economics
Research Group) Research Report No 30).
[6] Woodman R. Explanations shift attitudes to animal experiments. BMJ 1999;318:1438.
[7] Reines BP. On the locus of medical discovery. J Med Philos 1991;16:183- 209.
[8] Shapiro KJ. Animal models of human psychology. Seattle: Hogrefe and Huber, 1998.
[9]
Plous S. Attitudes toward the use of animals in psychological research
and education: results from a national survey of psychologists. Am
Psychol 1996;51:1167-80.
[10] Dagg AI. Responsible animal-based research. J Appl Anim Welfare Sci 1999;2:337-46.
[11]
Horn J, de Haan RJ,Vermeulen M, Luiten PGM, Limburg M. Nimodipine in
animal model experiments of focal cerebral ischemia: a systematic
review. Stroke 2001;32:2433-8.
[12] Horn J, Limburg M. Calcium antagonists for ischemic stroke: a systematic review. Stroke 2001;32:570-6.
[13]
Lucas C, Criens-Poublon LJ, Cockrell CT, de Haan RJ.Wound healing in
cell studies and animal model experiments by low level laser therapy;
were clinical studies justified? A systematic review. Lasers Med Sci
2002;17:110-34.
[14]
Roberts I, Kwan I, Evans P, Haig S. Does animal experimentation inform
human health care? Observations from a systematic review of
international animal experiments on fluid resuscitation. BMJ
2002;324:474-6.
[15]
Mapstone J, Roberts I, Evans P. Fluid resuscitation strategies: a
systematic review of animal trials. J Trauma Injury Infect Crit Care
2003;55:571-89.
[16]
Roberts I, Evans A, Bunn F, Kwan I, Crowhurst E. Normalising the blood
pressure in bleeding trauma patients may be harmful. Lancet
2001;357:385-7.
[17]
Ciccone A, Candelise L. Risk of cerebral haemorrhage after
thrombolysis: systematic review of animal stroke models. In: Proceedings
of the European Stroke Conference, Valencia, May 2003.
[18]
Petticrew M, Davey Smith G. Monkey business: what do primate studies of
social hierarchies, stress, and the development of CHD tell us about
humans? J Epidemiol Community Health 2003;57(suppl 1):A1-21.
[19]
Brunner E. Towards a new social biology. In: Berkman L, Kawachi I, eds.
Social epidemiology. Oxford: Oxford University Press, 2000:306-31.
[20]
Lee DS, Nguyen QT, Lapointe N, Austin PC, Ohlsson A, Tu JV, et al.
Meta-analysis of the effects of endothelin receptor blockade on survival
in experimental heart failure. J Cardiac Fail 2003;9:368-74.
[21]
Bebarta B, Luyten D, Heard K. Emergency medicine animal research: does
use of randomization and blinding affect the results? Acad Emerg Med
2003;10:684-7.
[22]
Lau J, Antman EM, Jimenez-Silva J, Kupelnick B, Mosteller F, Chalmers
TC. Cumulative meta-analysis of therapeutic trials for myocardial
infarction. N Engl J Med 1992;327:248-54.
[23] Medical Research Council. Clinical trials outline form www.mrc.ac.uk/ doc-mrc_clinic.doc (accessed 20 Jan 2003).
[24] Smith R. Animal research: the need for a middle ground. BMJ 2001;322:248-9.
[25] Comroe JH, Dripps RD. Scientific basis for the support of biomedical science. Science 1976;192:105-11.
[26] Smith R. Comroe and Dripps revisited. BMJ 1987;295:1404-7.
[27] Cochrane Collaboration. www.cochrane.org (accessed 20 Jan 2003).
[28] Campbell Collaboration. www.campbellcollaboration.org (accessed 20 Jan 2003).
Nessun commento:
Posta un commento